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新型藥物載體製劑及前體藥物製劑
一、概述
新型藥物載體製劑是將藥物封於由於大分子物質形成的薄膜中間製成一種載有藥物的超策粒載體。這類新劑型特別在癌藥中應用比較廣泛。因為化療藥物大多存在著毒性大，缺乏藥理活性的專一性，對正常組織，特別對生長肝旺盛的消化道粘膜上皮組織，骨髓造血組織以及毛襄等。同樣有損害和抑制分裂.的藥物有中樞性嘔吐作用，使患者中用藥期間引起噁心、嘔吐、厭食等症狀、有的發生口腔粘膜潰爛、腹瀉、皮膚色素沈著、脫髮、白細胞與血小板減少；有的發生嚴重的變態反應，因此被迫停藥，貽誤治療時機。為了提高抗癌藥物的療效，降低毒副作用，除了化學結構上進行改造外，設計抗癌藥物的新劑型和適宜的給藥途徑，這是藥物劑研究與生產上必須引起重視的問題。
（一）新型藥物載體製劑的載體種類繁多在生物學或醫學中應用大致可歸納如以下幾類：
1．大分子物質如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纖維原、去氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。
2．細胞如紅細胞、白細胞、肝細胞等。
3．合成非生物降解性大分子物質如尼龍或纖維素、半滲透微襄、聚丙烯凝膠等。
4．合成生物可降解性大分子物質脂質體、靜脈乳、複合型乳劑、毫微型膠襄、微球劑、含磁性球劑、β一環糊精分子膠襄以及玉脂聚糖球等。第4類與藥劑學有密切關，本章作重點討論。
（二）在設計新型藥物載體製劑時應考慮以下要求：
1．具有藥理活性的專一性，使藥物選擇性地殺傷癌細胞或抑制細胞的繁殖。
2．對正常細胞和組織無損害或抑制作用，能降低化療藥物毒副作用，如減輕對胃腸道的剌激性、骨髓抑制作用及變態反應等。
3．增加藥物的表面積和溶解度，加快溶出速度，以改善藥物在內的轉運過程（吸收、分佈、代謝及排泄過程）。
4．增加藥物對淋巴系統定向性、靶組織的滯留性、對組織和細胞膜的滲透性，使動物在靶組織中維持較高的濃度，以提高抗癌藥療效的作用。
5．化療藥物被載體（非活性部分）帶入靶組織釋放完全，載體本身必須以體內代謝成無毒物質，並排出體外。
6．增加藥物的理化穩定性。
7．達到矯味臭的目的，便於服用，當然要配製一種十全十美的劑型是不可能的，但是在設計新劑型時，應充分考慮上述要求，特別是妨礙藥物在體內正常轉運過程的一些干擾因素和降低副作用的條件，是很必要的。
二、脂質體
（一）脂質體的定義及其結構原理脂質體（或稱類脂小球，液晶微襄）是一種類似微型膠襄的新劑型，1971年英國萊門（Rymen）等人開始將脂質體用藥物載體。脂質體是將藥物包封於類脂質雙分子，包蕩於藥物，通過滲透或被巨噬細胞吞噬後，載體被酶類分解而放藥物，從而發作用。
（二）根據不結構不同，脂質體可分為三類：
1．單室脂質體球徑約為≤25μm水溶性藥物的溶液只被一層類脂質雙分子層所包封，脂溶 性藥物則分散于雙分子層中。凡經超聲波分散的脂質體懸液，絕大部分為單室脂質體；
2．多室脂質體球徑為≤100μm有幾層脂質雙分子層將包含的藥物（水溶性藥物）的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中；
3．大多孔脂質體球徑約0.13±0.06μm, 單層狀，比單室質體可多包蔽10倍的藥物。脂質體結構原理與由表面活性劑構成的膠團不同，後者是由單分子層組成，而脂質體是由雙分子層所組成。膠團半溶的溶液用肉眼觀察，呈透明狀。而脂
體是用類脂質（如卵磷脂，膽固醇等）構成雙分子為膜材包合而成。磷脂的結構式中含有一個磷酸基團和一個含氨的堿基（季銨鹽），均為親水性基團，還有兩個較長的烴鏈為親油團。分子中磷酸部分極性很強，溶于水；但烴鏈R與R為非極性部分，不溶于水。其結構與肥皂的分子很相似，肥皂是長鏈脂肪酸（烴鏈非極性部分）的鈉和鉀鹽（極性部分），把類脂質的醇溶液倒入水面時，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣一水的介面上，它們的極性部分在水裏，親油的非極性部分則伸向空氣中，當極性類脂分子被水完全包圍時，其極性基團面向兩側的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子導驏可以形成球狀。膽固醇亦屬於兩親物質，基結構上亦肯有親油和親水兩種基團，從膽固醇的結構來看，其親油性較親水性強。用磷脂與膽固醇作脂質體的膜材時，必須先將類脂質溶於有機溶劑中配成溶液，然後蒸發除去有機溶劑,在器壁上使成勻的類脂質薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。
(三)製備脂質體的材料 脂質體的膜材主要由磷 脂與膽固醇構成，這兩種成分不但是形成脂質體雙分子層的基礎物質，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機體消化分解，不像合成微襄（如尼龍微型膠襄）那樣往往在機體中難以排除。
1．磷脂類 磷脂類包括孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂等都可以作為脂質體的雙分子層基礎物質，我國研究脂體，以採用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力強，原料易得，是今後工業生產脂質體的重要原料。70年代國內研製靜注骼脂肪乳，曾研究過靜脈注射用豆磷脂的精製方法。雖然精製工藝並不太複雜，但產品質量特別是熱原特別是熱原與降壓物質兩項指標不穩定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生產。國內有的採用蛋黃卵磷脂為原料，且氯仿為溶劑提取，但產品中氯仿無法除盡也是質量上難以解決的問題，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產，磷脂為天然生理化合物，其生理功能：
（1）可使巨噬細胞應激性增強，即巨噬細胞數增加，吞噬功能增中，作者等以空白脂質體作巨噬細胞天噬功能試驗，發現有明顯的的促進巨噬細胞吞噬功能的作用測定其吞噬面分率為57％，吞噬指數為1.99；
（2）使血紅蛋白明顯增高；
（3）增加紅細胞對抵抗力，使紅細胞在低滲液中避免溶血作用；
（4）磷脂與膽固醇在血液中應維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運輸沈著，靜脈給予磷脂，可促進粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內膜損傷；
（5）能增強纖毛運動，肌肉收縮，加速表皮癒合，增強胰島素功能骨細胞功能及神經細胞功能。
2．膽固醇 膽固醇與磷脂是共同構成膜和脂質體基礎物質。近年來，有人認為膽固醇具有一定的抗癌功能，美國、瑞士的科學家在實驗室中發現，在人體血液中的白細胞中有一種稱為“噬異變細胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細胞，從而使癌細胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細胞白血球生存必不可少的物質。如果血液中膽固一過低，噬異變細胞白血球對癌症的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報導指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中，膽固醇量提高，有利於抗癌作用的發揮。
（四）脂質體的制法 脂質體的制法常用的有下列幾種方法：
1．注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質及脂溶性藥物其溶於有機溶劑中（一般多採用乙醚），然後將此藥液經注射器緩緩注入加熱至500（並用磁力攪拌）的磷酸鹽緩衝液（或含有水溶性藥物）中，加完後，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質體混懸液通過高壓乳勻機二次，則所得的成品。大多為單室脂質體，少數為多質體，粒徑絕大多數在2μm以下。
2．薄膜分散法（）將磷脂，脂膽固醇等類脂質及脂溶性藥物溶於氯仿（或其他有機溶劑中）然後將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉蒸發，在瓶內壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶於磷
酸鹽緩衝液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得質體。
3．超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩總督認加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶於有機溶劑的溶液，攪拌蒸發除去有機溶劑，殘液以超聲波處理，然後分離出脂質體再混懸於磷酸鹽緩衝液中，製成脂質體的混懸型注射劑。經超聲波處理大多為單室脂質體，所以多室脂質體只要以超聲波進一步處理亦能夠得到相當均勻的單室脂質體。
4．冷凍乾燥法 脂質體亦可用冷凍乾燥法製備，對遇熱不穩定的藥物尤為適宜。先按上述方法製成脂質體懸液後分裝於小瓶中，冷凍乾燥製成凍乾燥製劑，惟全部操作應在無條件菌條件下進行。
（五）脂質體的作用特點 脂質體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點：
1．淋巴系統定向性 抗癌藥物包封於脂質體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞的繁殖，增加藥物對淋巴的定向性，使抗癌藥物對正常細胞和組織無損害或抑制作用，改變藥物在組織中分佈。因此，用脂質體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態和免疫反應。如甲氨蝶呤的脂質體給小鼠性靜脈注射後，被巨噬細胞天噬速度快，不象游離藥物3小時內即被腎排泄；6小時後在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20倍。Juliano等對放線菌素D、長春花堿、柔紅黴素阿糖胞苷脂質體的的體內分佈葉行了研究，發現雹成脂質體後組織內分佈大大改變，組織對包封的藥物部量大增加，如阿糖胞苷脂質體後16小時，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大68倍，放線菌素D或阿糖胞苷脂質體注射3小時後，各種組織中包封的藥物為游離的2－20倍。包封的阿糖胞苷在3－16小時內消除很少，尤其在肝中。絲襲黴素C包封於脂質體中，靜脈給藥生，此超微粒載體能透入癌細胞內，然後逐漸釋放藥物，引起癌細胞裂解與死亡。抗癌藥物採用質體為載體，作體內伯報導很多，其他尚有氟脲嘧啶、博萊黴素、門冬酰酶、8一氮雜鳥嘌呤、6一巰嘌呤等。這些化療藥物包封於脂質體中，給帶瘤小鼠腹腔注射後，存活率和存活時間都有不同程度的增加。
2．脂質體中藥物釋放過程（如淋巴、肝、脾、肺等）包在脂質體內藥物釋放，有的是通過 內吞作用（Endocytosis）被體內網狀內皮系統的吞噬細胞作為外來異物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂質體的膜材與細胞膜構成物相似而融全進入細胞內。凡帶電荷和液體中性的脂質體主要通過細胞內天作用進入溶酶體，然後裂解釋放出藥物。由於溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細胞的其他部位，而融合作用往往不受這種限制，因此脂質體的釋放藥物是具有選擇性的。
3．使抗癌藥物在靶區具有滯留性 由於腫瘤細胞中含有比正常細胞較高的濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包製成脂質體,不僅由於酶使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物中腫瘤細胞部位特異地蓄積。因此，如將包封於脂質體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局部有效的藥物濃度維持較長的時間，有利於殺來癌細胞。
4．脂質體在體內的生物運轉 靜脈注射甲氨喋呤脂質體製劑，然後考察它的血藥濃度及各臟器的分佈濃度。結果顯示與靜注單純的甲氨喋呤喋比較，脂質體製劑長時間高濃度地滯留於血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。並且經超聲波處理後的脂質體比用薄膜分散法制成的脂全製劑維持更高的血藥濃度。如以對照（靜注甲氨喋呤水溶液）4小時的血藥濃度為1，則薄膜分散法製劑的血藥濃度為10，超聲波處理的脂質體製劑為70。各臟器中的分佈濃度差別更大，對組中，各臟器的分佈濃度都很低，而脂質體製劑組中，脾和肝的分佈濃度非常高，這種體內分佈的奇特現象可能與脂質體所帶電荷狀態以及它與臟器細胞膜的相互作用形式相關。
5．延緩釋藥 藥物包封於脂質體後在體內延緩釋放後，延長作用時間，如將白蛋白I、放線菌素D和5－氟尿嘧啶包封於經超聲波處理的大脂質體中，注射於小白鼠睾丸中能延緩釋藥。
6．控制藥物在組織內分佈與在血液內的清除率。小分子等藥物如氟脲嘧啶可以從載休擴散到血液中，大分子的如酶類類不易擴散的物主要運散到肝和脾，百放線菌素D、秋水仙堿則留在載體內並到達靶區。文獻報導當柔紅黴素分別與NAD和聚谷氨酸結合時，能大大增加這兩種藥物在脂質體中的滯留時間。通過改變脂質體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質體在給藥倍位元的消除速度以及進入靶區的速度。毫微型的脂質體經靜脈注射後，在血液中可維持較長時間，並可直接到達腫瘤組織內，而同樣的脂質體經肌肉注射後，則集中於淋巴結中。
7．對瘤細胞的親合性 國內文獻報導利用顯微放射自顯影方法，研究H一油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌細胞的代謝定位。取接種艾氏腹水癌細胞7天後的小白鼠，將H一油酸以100mg/kg的劑量由小鼠尾靜脈注入，1小時後的顯微放射自顯影表明，H一油酸可布有腹水癌細胞周圍，可以看到大量的H一油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細胞膜上，並具有一定親合力。當時間的紡錘體中，以上結果表明，油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細胞核及分裂相細胞的紡錘體中分佈，可能與油酸的抗癌作用密切相關。
8．其他用途 除了抗癌藥物外，其他如銻製劑亦有包成質體的，也療效明顯增加。據文獻報導的將抗利什曼原蟲病的銻劑包成脂質體，對利什曼原蟲感染的田鼠進行療效實驗，在兩組田鼠感染三天後。分別級藥，10天或17天後觀察達到撲滅原蟲率99.8%所用的劑量，脂質體組為4
mg/kg體重，而對照組（不包成脂質體）416 mg/kg。因此包製成脂質體的銻劑的療效比不包者高100倍左右，所以銻劑包製成質體對治療細胞內寄後蟲感染的疾病尤為適用。酸不穩定性抗生素和青黴素G或V的鉀鹽口服容易被胃酸破壞，如包製成質體，則可保護和改善不穩定性抗生的口服吸收效果。
三、毫微型膠襄（毫微型顆粒）
（一）毫微型膠襄或稱毫微型顆粒也是一種藥物載體，其結構類似微型膠襄，而其粒徑比微型膠襄小的多，分散在水中的成帶乳光的分散體系，形似膠態離子的分子締俁物。系利用天然高分子的物質的如明膠、白蛋白及纖維等製成的包封藥物的微粒。直徑約為10－100
μm。毫微膠襄的製備工藝與製備微型膠襄所用的單凝聚法相似。
1．包封藥物的加入，與製備微型膠襄 不同，交物先配成溶液，在凝聚的細微顆粒（初生微粒）形成時加入，使吸收，使吸附於空襄中。毫微型膠襄的一般工藝過程如下。
2．包囊材料配製 在明膠溶液（一濃度％－3％W／V）中加適量非離子表面活性劑（0.5%-3.0%W／V）移置硬質玻璃管中（32×120
mm，壁厚2.5μm），溶液內置一磁力攪拌棒，加溫至35℃。
（二）凝聚 在不斷攪拌下徐徐加入沉澱劑溶液（如20％W／V硫酸鈉溶液或95％V／V乙醇）至溶液中出現強烈的散射光（通常用（散射）濁度計測定）並呈持久微弱的混濁。
（三）再分散 加入量溶劑化劑（Resolvating agent）如乙醇或異丙醇直至渾濁消失。同時喲烈的散射光逐漸減弱至原測定點。必要時可調節溶液PH值，移置組織搗碎機中進行強烈攪拌。
（四）固化 一次加入固化劑（25％戊二醛水溶液）並繼續強烈攪拌，固化操作結束時加亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉溶液適量，以除去過量的戊二醛，這樣使明膠停止進一上固化，或凝聚。繼續進行攪拌。
（五）透析 亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉作用一定時間後，用塞璐芬紙袋透析除去硫酸鈉等無無機鹽，將溶液浸於乾冰／丙酮浴中冷凍，然後進行冷凍乾燥。如溶液中含有高濃度的乙醇，則必須先用水稀釋，冷凍乾燥初期不會引起解凍現象。乙醇右在乾燥過程中除去。
（六）藥物的加入 藥物一般在步驟1中加入，如系水溶液性藥物或能被表面活性劑增溶的藥物（水不溶性），可在步驟2或3中加入。
（七）純化 有時在化後，鹽與低分子雜質可通過SephadexG55柱分離除去。用0.04％W／V三氯叔丁醇溶液或重蒸餾水作洗脫劑將毫微型膠襄與低分子雜質分開。例如：取1％明膠溶液10m1，加0.5%葉溫一20溶液，加溫至35℃，加沉澱劑（20％W／V硫酸鈉）7m1，使溶液初顯混濁，引時即為凝聚點。加異丙醇1.2ml，使混濁消失，強烈的散射光減弱。然後在35℃加入固化劑戊二醛溶液0.6ml，劇烈攪拌約放置20分鐘後，固化過程將達結束時，加1.2%焦亞硫酸鈉溶液5m1，過濾，沉澱透析除去無機鹽，固體物冷凍乾燥，得毫微型膠襄為白色粉末，粒徑約為200μm。澳大利亞專利介紹了苯巴比妥毫型微膠襄的制法：取20％硫酸鈉溶液，徐徐加入加於不斷攪拌的5m1
2％明膠溶液中，俟微細顆粒形成（溶液凝聚變混濁）徐徐加入25ml苯巴比妥溶於1ml異丙醇的溶液，繼續攪拌加25％ 戊二醛的水溶液0.4ml，攪勻後放置30分鐘，用賽璐芬紙透析除去硫酸鈉，冷凍乾燥，得毫微型膠襄，直徑200－400μm。製備毫微型膠鎬有所用的原料除明膠外，其他大分子物質如白蛋白、玉米朊、人血清蛋白，牛血清蛋白、酷蛋白及纖維等均可用。吐溫一20能促使毫微型膠襄與水接觸時加快分散，並對藥物有增溶作用。沉澱劑如硫酸鈉、硫酸胺、低分子醇類等都可用作水溶性高分子物質如明膠等的沉澱劑。毫微型膠鎬遙性電子顯微鏡下檢視的毫微型膠襄的粒徑，一般為50－500μm，大部分為200μm。與其他超微料相比，如白蛋白微球（Albunin
,micospheres）為0.2-1.2μm,多室脂質體≤5μm，單室脂質體≤25μm。由於毫微型膠襄粒子極細，能很快分散于水中成透明的膠體分散體系，適宜配製注射劑，亦可供靜脈注射。毫微型膠襄在貯存期間。比脂質全更為穩定。可以製成凍乾粉保存，在應用前加注射用不振搖能恢復成原來的分散狀態。由於本品符合注射用。因此必須無並不產生熱原反應。明膠及其它原料的選擇十分重要，應純淨並符合注射用，如明膠應不含熱原及壓物質明膠溶液應熱壓滅菌。但必須注意，長時期的加熱，可引起分子降解。用明膠或白蛋白製成的毫微型膠襄，在體內能生物降價，故優於用其他高分子物質所制的毫微型膠襄。
在體內分佈情況與其他粒徑相同的膠體料子類似，對大鼠或小白鼠靜脈注射後，很快被網狀內皮系統所吞噬。多分佈於脾臟和肝臟等。這種微粒亦易被癌細胞吞噬而增進藥物的抗腫瘤作用。這種劑型對游離藥物已產生抗藥性的患者更為有用。
四、β-環糊精包含物
（一）β環糊精包含物（或稱β環糊精膠襄）的原料是環糊精，是將澱粉用由士壤中分離的嗜鹼性芽孢桿菌，培養得到的鹼性澱粉酶水解而得。常見的有α、β、γ三種環糊精，分別由6個、7個、8個葡萄糖分子構成。環糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。
β環糊精最為常用，其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當處理後，可將藥物包含於其環狀結構中形成超微襄狀包含物，供口服或注射，在體內以酶水解釋放出藥物，因其超微結構，呈分子狀故分散效果較好，易於吸收，且因其劑型類似微型膠襄，釋藥緩慢，副反應低。
（二）藥物的環糊精包含物，其特點：增加藥物的溶解度；有的能增加藥物的穩定性；使揮發性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度。近年來常將發生藥物製成的各種包含物。在藥用上α、β環糊精較為常用，人增加藥物濃解度來看，α環糊精料優，而包含務則β環糊精要優越得多。
（三）β環糊精包含物在藥劑學上的應用 β環糊精包含物在藥劑學上在應用日趨廣泛，總括在以下幾個方面：
1．增加藥物的溶解度 難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素E2、氯黴素等與β環糊精包含物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑製成。消炎痛環糊精包含物,本品系用消炎痛（I）與β環糊精（Ⅱ）以1：0.46（Ⅰ：Ⅱ）配比製成。取β環糊精的水溶液在70℃加消炎痛的丙酮攪勻，溶液放冷即析出消炎痛環糊精包含物。配製成含甲基纖維素的混懸液，含本品1％，小鼠口服劑量25mg/kg，具有消炎鎮痛作用。前列腺素環糊精包含物亦能增中主藥的溶解度，利用引特性，可用以製成注射劑。如前列腺素E210μg與β環糊精138，加水至30ml在無操作下除菌過濾、分裝製成含前列腺素E2100或200μg劑量的冷凍乾燥的粉針劑。
2．增加藥物的穩定性 凡容易氧化的或水解的藥物如維生素A、D、E、C等，如製成β環糊精包含物可防止其氧化或水解。例如維生素D3β環糊精包含物：活性維生素D3衍生物與環糊精作用後，所得的產品對熱、光及氧有極大的穩定性。取1α羥基維生素D330mg溶於，1.2丙酮中，加含有0.43gβ環糊精的溶液24，事液大室溫攪拌3小時，過濾，集取沉澱物，用乙醚洗，乾燥，得產品172mg。經在60℃加溫10小時加速試驗，1α羥基維生素D3的含量優質100％，對照組（未用環糊精包含者）為0％。前列腺素及其衍生物與α或β環糊精形成的包含物，能增加藥物的穩定性，特別對光與熱可保持穩定，如PGE2與β環糊精製成的包含物，在106（±4℃）加30小時，可保持含量90.6%，而對照組則下降29.8%。維生素K3與β環糊精（1：1）形成包含物，在其中水溶液中分離的結晶，經分析證明，每1分的甲萘醌與3分子的環糊精結合，由於穩定性增加，其生物活性敢變化。輔酶Q10與β環糊精形成的包含物，能增強其穩定笥，在室溫放置六個月可穩定不變。
3．液體藥物粉末化 液體藥物如維生素D或E與β環糊精製成包含物後，可製成散,中劑或片劑等固體製劑。安妥明與β不糊精用飽合水溶液法制成粉末狀包含物後，可制散劑或片劑。
4．防止揮發笥成分揮發 揮發油或固體揮發性物質如三硝酸甘油、碘、冰扯等製成β環糊精包含物，除在貯藏期中防止揮發性揮散外，還有緩釋作用。如將三硝基甘油的乙醇溶液與β環糊精製成1：1包含物，有僅增加了成品的穩定性，而且無爆炸性。易揮發性或分解成分，先製成環糊精包含物再用以配製栓劑可增加藥物栓劑中的穩定性。例如取β環糊精10g分散于100ml水中，加醚制茴香油1.3g溶在10g乙醇的溶液（60℃）攪拌放冷，得包含物10.58，按一般工藝將此包含物製成栓劑基穩定性直接加入栓劑者好。
5．減少剌激 降低毒副作用，β環糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，剌激性強烈無法服用的合成抗癌藥物包含於其環狀結構中製成超微襄包合物後，供口服或注射，在體內經酶水解釋放出藥物。因其超微結構，呈分子狀分散，故易於吸收，生物利用度高；其劑型類似微襄，釋藥緩慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β環糊精製成分子膠襄，經監床證明，消化道吸收較好，血中濃度維持時間長，剌激性小，基本上消除了食欲不振、噁心嘔吐等副反應。日本某制藥公司研製了從無花果中提取的抗癌藥但有剌激性惡臭，無法下嚥，包成β環糊精分子膠襄後，味道變的稍帶甜味解決了服藥困難的問題。
6．遮蓋藥物的臭味：大蒜油用環糊精包後，能掩蓋基大蒜的臭味，取β環糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2攪拌5小時，過濾，濾液真空乾燥得含大蒜油的β環糊精包含物480g。
（四）環糊精包含物的制法 環糊精包含物的制法常用的有下列二法：
1．飽合水溶液法 先將環糊精（主分子）配製成飽合水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為1：1），混合30分以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機溶劑，促使析出沉澱。水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解後再混入飽俁水溶液中。
2．研磨法 將環糊精與1－5倍量水研勻，加入客分子化合物（水難溶性的應先溶於少量有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫乾燥後，再用有機溶劑洗淨後，乾燥而得。
3．冷凍乾燥法 如制得的包含物溶于水而且在乾燥時容易分解或變色者，可用冷凍乾燥法，所得成品較為疏鬆，溶解好。其他微粒化製劑，如將氟脲啶製成環糊精包含物後製成幹糖漿，口服後使藥物易於吸收，增加藥物的生物利用度。也有將呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）徽晶化後，配以適當輔料配成凍膠，口服後吸收快，療效高。
五、微球劑與磁性微球
（一）微球劑微球劑是一種適宜的高分子材料製成的凝膠微球，其中含有藥物。策球的粒徑很小，以常混懸於油中。例如5氟脲嘧啶於20％明膠中，含量為每含ml16.8mg，加注射用（如麻油），加熱至50℃，將兩相（即注射用油與5氟脲嘧啶明膠膠液）混勻，在70℃水浴中用超聲波處理，使含藥凝膠分散球用油中，凝膠微粒徑為1－3mm，如用山梨醇半油酸酯級化蓖麻油的聚乙酰酯類作穩定劑，可增加微球的穩定性。抗癌藥物製成微球劑後能改善在體內的吸收，分佈，由於這種微球對癌細胞有的親和力，故能濃集于癌細胞周圍，特別對淋巴系統肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球劑中的氟脲嘧啶是分佈散在明膠凝的網狀結構中，藥物並非包裹成微襄狀。另一份專利介紹用聚消乳酸Poly（DL-laetic
acid）作襄材包制的微球劑，其結構類似微型膠襄。系將一種藥物分散於聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在攪拌下加入一種醇相分離劑，即析出微球劑。例：取聚消旋乳酸（粘滯度2.32）1g,溶於50ml甲苯中，另取甲硫酸噠嗪（thioridazine，安定藥）0.5g分散於此溶液中，在不斷攪拌下滴加異丙醇150ml即出微球劑，直徑為25－50mm。
（二）磁性微球在70年代初，Kramer報導了用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤(mercaptopurine)包成帶磁性的微球，製成了一種新型的藥物載體製劑，稱為磁性微球。試用於治療胃腸道腫瘤，服用這種製劑後，在體外適當部位用一適當強度磁鐵吸引，將磁微球引導到體內特定的靶區，使達到需要的濃度。這種載化的特點：
1．減少用藥劑量 因為將藥物隨著載體被吸收在靶區周圍，使靶很快達到構所需的濃度,在其他部位分佈量的相應的減少，因此可降低用藥劑量；
2．口服後藥物極大部分在局部作用 相對地減少了藥物對人體正常組織的副作用，特別降低對肝、脾、腎等造血和排泄系統的損害。
3．加速產生藥效，提高療效 有人在科學研究中將造影劑等製成磁性微球量的混懸液，給動物靜脈注射。
製備磁性微球的原料及成品必需符合以下技術要求：
1．載體的骨架物質同在體內能代謝，代謝產應無毒辣，並在一定時間內排出體外。
2．微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒粒子直徑一般應在10－20μm之間，最大不超過100。（供注射用者的粒徑應在1－3μm以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛細血管內能均勻分佈並擴散到靶區，產生療效）。
3．具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。
4．所含鐵磁性物質，在定強度的體外磁場作用下，在大血管中不停留，而靶區毛細血管中停留。
5．具有運轉足夠量藥物能力，而且有定的機械強度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證在停靶區骨釋放出大量藥物。W報導了兩種制法如下：
（1）加熱固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，鹽酸阿黴素3mg2和超微鐵礦粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加不製成混懸液，將比混懸液加至棉籽油60中在4℃用超聲波（100W）勻化1分鐘，然後將此勻化液逐漸滴加至100ml預熱至110－165℃攪拌（160轉／分）的棉籽油中，加熱10分鐘後冷至25℃，並不斷攪拌，加60ml無不乙醚，離心（2000×g）15分鐘後，傾出清液。這樣反復洗4次後在4℃暗處空氣乾燥24小時，凍幹於4℃貯存。
（2）加交聯劑固化法：將上法經超聲波處理的勻化液在攪拌下（1600轉／分）滴加於25的棉籽油100ml中，攪拌10分鐘後上法用乙洗除棉籽油，然後得新混懸在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液為交聯劑，混懸液迅速攪拌15或60分鐘，立即加100ml乙醚洗除過量的交聯劑離心（2000×g）10分鐘，傾去清液，這樣共洗4次，凍幹，於4℃貯存。國內報導5-Fu磁性微球載體的設計，口服後在體外應用磁場，使其吸著在食道的癌變區，釋放出5-Fu被癌組織吸收，用於治療食管癌。這樣可以用較小的劑量在靶區產生的較高的濃度，而身體的其他正常組織中藥物濃度就相應降低，因此藥物的毒副作用降低，並加速加強產生藥效此外，強磁場也具有抑癌作用。5-Fu磁場微球的制法：將含1％司盤80的液體在蠟予熱至60℃同時將5-Fu溶於鹼性水溶液，加入明膠（B型，等電點PH4.7－5），還原鐵粉，加熱至60℃製成明膠液，保持在60℃，在攪拌下，將此明膠液緩緩加入液體石蠟中，繼續攪拌5分鐘乳化，抽濾將微球分離，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，乾燥，以甲醛蒸氣固化即得，收率88％。
六、瓊脂聚糖小珠
用瓊脂糖的交聯物製成的小珠，稱為瓊脂聚糖小珠，亦用作抗癌藥物載體，如與絲裂黴素C形成的絡合物製成的注射劑，注入體內後，能延緩絲烈黴素C的釋放時間。絲烈黴素C瓊脂聚糖小珠100mg加入5ml水中，將溴化握（Cyanogen
bromide）100mg分三次加入，每次間隔數分鐘，加2M氫氧化鈉調PH0.7反應30分鐘後，迅速將瓊脂聚糖小珠濾出，並用300ml0.1MnaOH-0.5MNaCL溶液吸濾洗滌，活化後的小珠再混懸於10mlM有20mg絲烈黴素C的上述溶劑中，使偶合反應進行24H，反應後再用上述溶劑洗，其後再用0.1M醋酸緩衝液與0.1M硼酸緩衝淮相間的洗除末絡合的藥物，冷凍乾燥，並保存在4℃，每絡合物含絲裂黴素C18g。含絲裂毒小鼠接種艾氏腹水癌的治療指數（LD10/ED90）為游離絲裂黴素C的二倍，用這種劑型注入癌組織周圍，不斷地釋放藥物，使癌組織周圍保持較高的抗部的藥濃度，故這種劑型在治療腫瘤上有定優越性。
磺胺甲基噻二唑瓊脂珠在三角燒瓶中置瓊脂粉1.5g，加水至20ml，放置使膨脹，混懸液在水浴上加熱（90－95℃）使瓊脂溶解，放冷至70℃，加磺胺甲基噻二唑2，攪拌使均勻混懸在溶液中，將藥物混懸液迅速抽入塑膠注射器中，滴注到有機溶劑的100ml量筒中，而量筒浸入於冰浴中冷卻，當混懸液與冷的有機溶劑接觸時，即固化形成小珠。瓊脂聚糖亦稱瓊膠素，國內《海洋藥物》雜誌亦有報導。
七、前體藥物製劑
前體藥物製劑是將一種具有藥理生活性的母體藥物，導入另一種載體基團（或與另一種作用相似的母體藥物相結合）形成一種新的化合物，這種化合物在人體中以過生物轉化（酶或其他生物機能的）,釋放出母體藥物而呈顯療效，這些化合物大多成複鹽（或絡鹽、酯類等）形成存在。近年來，在創造新藥物製劑過程中發現，有一些確有良好療效的藥物，由於它們的理化性質不符合要求，（如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達不到所需的濃度等）或穩定性和吸收必不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴重的毒副作用，以致無法用於臨床，甚至被淘汰。有時需要延長時間藥物的作用時間，延緩耐藥笥的產生的時間，或製成靶向性製劑等等。為了克服以上這些缺點或達到級釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過製劑加工或對其化學結構進行適當的改造（這些結構改造工作大多也在製劑配製過程中進行），使母體藥物的理化性及狀其在機體內的運動過程（如吸收分佈，代謝、排泄等）都有所改善。前體藥物製劑的作用特點，綜合有以下幾個方面：
（一）產生協同作用，擴大臨床應用範圍；將兩個母體藥物，結合前體藥物，給藥後在抗體分解成原業的兩個母體藥物，由於合併應用所出現的協同作用，往往使療效增強，臨床應用範圍也擴大了。如紅黴素與卡那黴素的聯合抗菌譜，抗微生物感染藥物的銀鹽中磺類藥物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等。抗生素如青黴素類，先鋒黴素I、粘菌素等，搞結核如PAS等均能電銀鹽，除了增吧這些藥物本身的抗菌效率外，並有收斂作用。但銀鹽成本較貴且製劑受氧化後由於Ag2O的生成易變黑，故近年來國外用鋅鹽代替銀鹽，不僅本低廉，且效果更加。ATP金屬絡化物Mn2＋ATP（M）＝Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca
用作腦血管擴劑同時能增強腦細胞代謝作用。
（二）改善藥物吸收，提高血藥濃度藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數，而作用部位上的藥物濃度直接與血液濃度有關，血液濃度又與藥物吸收、分佈、代謝、排泄等體內運轉過程有密切關係。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達到有效的血藥濃度，因此，作用的出現也更為迅速。如水楊酸膽鹼或稱速效阿司匹林，作用比阿司匹林強5倍，口服血藥濃度高峰在10分鐘內達到，而同樣劑量的阿司匹林需120分鐘；二者毒性相似，但水楊酸膽鹼對胃無剌激性，不會引起胃出血等不良反應。
潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁與嘌呤核苷酸生物結合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增強了潘生丁的護冠作用，而且也加強了核苷酸對心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶於甲一二烷混合溶劑中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’肌苷酸（C34H54N13O11P）,m.p.161-174℃及潘生相5’烏苷酸（C35H53N12O12P）,m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。
（三）延長作用時間 凡水溶性藥物製成難溶性的前體藥物後，使其在給藥部位緩緩釋放達到延長作用時間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用於口服或肌仙注射，藥只能維持一天，如製成瘐酸脂或葵酸脂，再配製成油注射液，肌注後藥效持續時間分別為2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不穩定，排泄快，需長期靜注，如製成5棕櫚酸脂或5-苯甲酸脂則其抗癌活性比母體藥物更強，給藥濃度穩定，藥效持久。胰島素右旋糖酐複合物，是一種胰島素的藥物前體具有緩釋作用，系到右旋糖酐（平均分子量70，0000）1g溶於0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6與BCN作用10分鐘，反應液傾入丙酮中，分出沉澱物，再分散於0.1MNaHCO3中，在3℃與PH9時中入胰島素40mg攪拌24小時，傾於丙酮中，用分子篩（Sephadex-D25）過濾，得胰島素右旋糖酐複合物0.6g配成含胰島5g/ml溶液用小鼠作降糖試驗時證明具有持久的降糖作用。另一專利胰島素右糖酐複合物的制法，系取胰島素或其金屬鹽類與右旋糖酐的配比為0.005－0.05：1在PH45－95的緩衝液中，在0－25℃攪拌24小時，使作用成複鹽，然後在作用液中加入丙酮以沉澱複鹽。此水溶性的複鹽效價比一般胰島素製劑高。
（四）降低毒副作用 將兩種藥物結合成前體藥物，有時可降低藥物單獨作用時所產生的毒副作用。如氟滅酸是一種合成的非甾體鎮痛抗炎藥，常用其鈉鹽或鋁鹽，口服鹽治療關節炎、風濕痛等，但常引起輕度噁心、厭食和胃腸障礙。如與鹼性胺基酸結合成氟滅酸精氯酸鹽，能改善對消化道的副作用。氟滅酸與吡多辛（VB6）結合成鹽，則前者的毒性大為降低，有些抗菌藥物單獨大劑量應用時易引起腎功能及神經等損害。製成複鹽後，相對的減少了用量，就能避免臨床出現的中毒症狀。用阿黴素14辛酸酯給藥，發現改變了阿黴素在小鼠心臟中的分佈，但其細胞毒性作用則與原相似。鏈黴素與甘草酸或硫酸軟骨素結合成複鹽稱鏈黴毒素甘劃鹽酸與鏈黴素硫酸軟骨素鹽均能降低鏈黴素對第八對腦神經的毒性，作者曾採用離子交換法將流酸鏈黴素溶液通過陰離子交換樹脂（＃717），交換液中含鏈黴堿溶液中至PH6.5左右，用液壓濃縮至一定濃度後，測定鏈黴素效價，分裝青黴小瓶中，冷凍乾燥，即得鏈黴素甘草酸鹽（I）與硫酸軟骨鹽（II），用小白鼠作用急性毒性試驗，尾靜脈注射LD（I）為93／μ/g（II）為1152／μ/g而對照組（鏈黴素硫酸鹽）為651.3μ/g。
（五）增加藥物的溶解度藥物的溶解度在藥物代謝動力學，化學穩定笥以及藥物處方設計等方面都是一具重要的因素，對藥物在體內吸收的速度起著決定性作用的影響，這對難溶笥藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在製成某種制製劑時，採用加入助溶劑與增溶劑,或將藥物微粉化，或製成固體分散物（加PEG6000等），或改變其結晶形態等措施，亦有採用將藥物製成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導入親水基團或製成某種複鹽，以達到增加藥物溶解度的目的。常見的例子，如將難溶性的地塞米松製成某種複鹽，維生素B磷酸酯，維生素K製成亞硫酸氫鹽加成物等前體藥物，都能使藥物的溶解性得以改善。茶鹼（水中溶解度20℃時為1：1800）與環乙稀氯基磺酸作用製成絡鹽，在水中最高濃度主可達13.46％。阿司匹林賴氯酸鹽系用阿司匹林與鹼性氯基酸（克分子量比為1：1）相互制之。為白色粉末，可供配製注射液。阿司匹林在水中溶解度很低（0.3%），製成氯酸牙可大大提高其溶解度（740％）。使只能腸道藥的阿司匹林有了新的給藥途徑（可製成注射用阿司匹林）且具有更為強烈的鎮痛解熱作用。本品可代替麻醉性的鎮痛藥品（如度冷丁等）本品可供肌注或靜滴。適應症：用於關節痛、癌腫痛、血管痛（動脈炎、靜脈炎）、膽絞痛、腎絞痛、慢性胰腺炎、帶狀皰疹等，其他如外科和各種疼痛，小手術前予先給藥，均有一定止痛效果。注射用凍乾粉的處方：
乙酸水楊酸賴氯酸鹽 0.89g（相當於0.5g乙酰水楊酸）
甘氯酸 0.1g
分裝於小瓶中（使用時用5注射用水溶解的PH為5.5±0.5）。
從小鼠糞便中紅血球計數證明，乙酰水楊酸賴氨酸鹽為正常計數的2倍，而純阿司匹林則為7.5倍（二者口服劑量均為350mg/kg體重）。肌注乙酰水楊酸賴氨酸鹽（100－200ml）在糞便中亦末增中紅血不數人與小鼠口服（劑量200－400mg/kg體重）後的吸收量乙酰水楊酸賴氨酸鹽比純阿司匹林大3倍。以上列實驗證明乙酰水楊酸賴氨酸不僅容易吸收而且口服後對胃腸道無剌激。
（六）增加藥物的穩定性有些藥物口服後，由於藥物經消化道，肝臟或進入血液中，到胃腸道PH的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類的作用，使轉移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達到預期的療效。有些藥物由於本身理化性質的關係，在製備貯藏過程中容易分解變質，以致喪失活性。欲增加藥物的穩定性，採取製成前體藥物的方法，亦是近代製劑學上常用的方法。
（七）改變藥物的剌激笥與不快嗅味有些供口服的藥物，由於帶有不快嗅味或對粘膜剌激性病人吞咽困難，亦可用製成前體藥物方法加以克服，如氯黴素製成棕櫚酸酯後，變成無味氯黴素可供配製兒童服用的口服製劑，口服後在消化道內易被水解，生成氯黴，然後吸收至血液中，顯療效。氯黴素製成1半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時的剌激性。常用的催眠及抗瓊藥水合氯醛（用作長時間用安眠藥，約6－8小時）對胃腸道粘道膜有剌激性，而且可以配製適當的固體劑型如栓劑等。
（八）可製成靶向性製劑某些抗癌藥物製成前體藥物，給藥物後能使抗癌藥物向靶細胞定位，其原理：因癌細胞比正常細胞含濃度較高的磷酸酯酶,如將抗癌藥結構中的羥基磷酰化，則可促使抗癌藥物在癌細胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經磷酰化製成已烯酚雙磷酸酯比正常組織高約4倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥磷酰化後，不僅增加水溶性，而且保護羥基避免氧化，使療效提高。
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