環糊精在醫藥工業上的應用

　　環糊精是從澱粉中得到的桶狀的低聚糖化合物，因為這種分子結構，它們有著分子容器的功能，可以誘捕客分子進入到它的內孔中。環糊精的複合物在醫藥工業上有著許多潛在的優勢。

圖1 環糊精在醫藥工業的有利作用：

      環糊精複合物增大了微溶藥物的水溶性進而改善了藥品的生物利用度，增強了藥品對光、熱、氧化等的穩定性。環糊精可用於掩飾不良氣味，減輕皮膚、腸胃、眼睛的不適，預防有害物質的產生，改善在油/溶劑中溶解粉末的操作。

      我們供應Wacker公司的CAVAMAX®W6 Pharma, W7 Pharma 和 W8 Pharma系列環糊精。我們結合Wacker公司的產品、專家意見和客戶服務，為顧客在藥物製劑上遇到的困難提供解決方案。環糊精是葡萄糖以α-1,4-糖苷鍵連結而成的環狀低聚糖化合物。實際上，環糊精是使用環糊精葡萄糖轉移酶（CGTase)從澱粉中分解出來的，具有6、7、8個葡萄糖分子（分別是α、β和γ-環糊精）。商業上，基礎環糊精仍是從澱粉中分解出來，但是更多特殊的酶被使用於基本的α、β、γ-環糊精中，從而生產出特定的環糊精複合物。（圖2）

圖2 特殊的酶被使用於基本的α、β、γ-環糊精中，從而生產出特定的環糊精複合物：

      我們供應Wacker公司的3個藥品級的基礎環糊精，表1列出的是每個產品的專案和關鍵參數： 表1 環糊精的專案和關鍵參數：

* 每個產品的參數可按需求定制

另外，三種環糊精都有良好的特性：
" 熱穩定性（<200oC）
" 鹼性溶液中很穩定(ph<14)
" 酸性溶液中穩定(ph>3)
" 不會引起排斥

      如表1和圖3顯示，三種環糊精除了分子大小不同外，還有個關鍵的區別是它們的水溶性也不同，環中不同數量的葡萄糖單體導致了它們的結構和適應性的差異。三種環糊精都是水溶的，由於氫氧基團在水中的陳列方式的不同，γ和α環糊精具有更高的水溶性。

圖3 環糊精的水溶解度依賴於環中葡萄糖單體的個數：

      環糊精跟客分子形成複合物有兩個關鍵因素，首先是環糊精的空間排列和內孔大小要適合於客分子或客分子中某些基團的大小，如果客體的大小不適合，那它就不能合適地進入到環糊精的內孔中。第二是由環糊精、客體和溶劑組成的系統與熱的相互作用，例如：對於複合物的形成，這些因素必須有利而積極主動地把客體誘捕到環糊精內孔。

      雖然三種環糊精的內孔的高度是一樣的，但是葡萄糖單體的數量決定了內孔的直徑和孔的體積（表2）。基於這些尺度，α-環糊精可以複合具有低分子量的分子或者包接脂肪族的側鏈，β-環糊精可以複合芳香烴或雜環烴，而γ-環糊精可以適合於（包含15個原子以上的）大環或類固醇。

表2 環糊精的尺寸隨著環中葡萄糖分子的個數而增長：

      環糊精具有穩定的圓柱形三維空間結構，外部表層有或多或少的氫氧基團，通常內孔表層是不親水的（圖4）。這個有趣的結構使環糊精成為一種包囊，它在非極性分子或功能基團的主-客複合物中建立了熱驅動。

圖4 環糊精中葡萄糖的結構是在三維環的頂部和底部有氫氧基，內部是不親水的糖苷基。

      圖5表現由環糊精和甲苯組成的複合物在少許水中的平衡關係。通常有四個積極有效的相互作用幫助它們維持正確的平衡關係。
• 極性水分子取代非極性的環糊精內孔
• 水中獲得的氫的數量增加，被大量聚積
• 不親水客體跟水的排斥減弱
• 不親水客體嵌入非極性環糊精內孔的相互作用增強

      雖然這個最初平衡的形成是很快的（通常以分鐘計），而最終的平衡卻有比較長的延續時間。一旦進入環糊精內孔，客分子會產生一個構像調節器在微弱的範德瓦爾斯力中獲得最大限度的利益。

圖5 形成複合物的活性成分、溶劑和環糊精之間的多重相互作用。

      複合物的形成有很多種方法，它依賴于藥物、平衡動力學、其他成分、處理過程和想得到的最終劑量。可是，這些處理方法都需要少量水來驅動。簡單混合，在溶液中混合懸浮液的適當分離，都要用到糊和個別熱機械方法。

      環糊精複合物的分裂過程是很迅速的，通常由外界環境中水分子的大量增加而驅動。結果是梯度濃度的平衡被轉移，如圖5中的左邊。客分子很難發現到在高度稀釋和動態系統中的主體，複合物不能重組，結果像圖左邊，客分子在溶液中被釋放出來。

      環糊精複合物的獨特能力使環糊精在醫藥配方表現出很多好處。技術文獻中有數量巨大的實用和應用資訊，可是，環糊精在最近才具有商業意義，它們被大量應用於醫藥配方中，產品的改進使它們具有更多的經濟利益。

      低生物利用率的藥品不太溶于水，更趨向于高的結晶狀。環糊精是水溶的，它跟水溶液中的非極性分子或功能基團形成複合物。複合物在內孔中掩飾更多的不親水的功能，而暴露在外界環境中的環糊精外表是親水的氫氧基，實際效果是環糊精跟藥品的複合物是可溶的。除了改善溶解度，環糊精還可預防複合物中分子的結晶，因而分子不再自己聚集成晶格。

      如果活性因數暴露在放射線、熱、空氣和水中，化學反應就會發生。當因數被吸附到環糊精內孔時，因為反應物（水或氧）很難進入到內孔，因而活性因數受到保護，它們對放射線或熱的感應降低，活性因數被重新整理。另處，由於孔中客分子的強制性空間排列，活性因數在熱、光下很難被分解。在簡單的再結合發生之前，它們沒有分解的靈活性。

      通過包接進環糊精的內孔，客分子或者特定基團在感官上的不良氣味和滋味的被掩飾，結果不良氣味被消失或變得很輕微，使患者感覺更舒適。

      通常人們願意在配方裏面添加多重的因數或藥物活性分子，是因為它們有增加效果的作用。但是，不同的藥物之間藥效經常會相斥，或者配方中會有活性差的成分，把藥性相斥的其中一種成分裝入環糊精分子形成的膠囊中，則可以通過物理分離來防止化學物質相互作用。

      活性成分如油/液體或揮發性原料很難被處理和規劃到穩定的固體配劑裏，把這些成分裝入環糊精膠囊，轉變成粉末狀，它們就能使用傳統的生產方式和設備便利地配進藥方裏。

      有些活性成分對腸胃、皮膚或眼睛刺激性，把它裝入環糊精的膠囊中，就可以減輕這種刺激。複合物可以在釋放活性成分的時候減少局部的濃度，使活性成分在低於刺激極限時被釋放。隨著複合物被逐漸地分離，活性成分被滲入身體中，從而進行有益的治療，而有效成分的局部濃度又低於刺激限度。

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